Expression et activité des protéines de résistance multiple aux médicaments dans les interfaces sang-cerveau : Implication dans la résistance au traitement des épendymomes et tumeurs plexuelles
Responsable du programme
Ghersia-Egea Jean-François et Fèvre Montange Michelle
Laboratoire de Neuro-oncologie & Neuro-inflammation, INSERM U842, Faculté de médecine RTH Laennec, Lyon
Résumé
Deux circulations liquidiennes sont importantes dans le fonctionnement du cerveau: la circulation sanguine qui apporte les nutriments, mais aussi les médicaments, aux neurones et celle du liquide céphalorachidien (LCR) dans les cavités cérébrales nommées ventricules. Deux barrières cellulaires limitent la pénétration des médicaments du sang vers le cerveau.
L'une est formée par l'endothélium constituant la paroi des vaisseaux cérébraux, l'autre par les cellules épithéliales des plexus choroïdes qui sont de fines structures flottant dans le LCR. Les cellules épendymaires tapissent les ventricules cérébraux et forment la barrière cellulaire entre le LCR et les neurones. Au sein de ces interfaces, plusieurs protéines dites "de résistance aux médicaments" encore appelées MDR, sont responsables de la mauvaise pénétration cérébrale de nombreux médicaments.
Elles pourraient jouer un rôle majeur dans la résistance aux molécules de chimiothérapie utilisées pour le traitement des tumeurs cérébrales développées au niveau des ventricules.
Le nombre des tumeurs du cerveau augmente avec plus de 5000 nouveaux cas par an et parmi ces tumeurs, certaines siègent autour des cavités ventriculaires du cerveau comme les épendymomes et les tumeurs issues des plexus choroïdes qui touchent principalement les jeunes enfants. La chirurgie est le traitement de référence pour ces deux types de tumeurs, qui récidivent souvent. Pour les tumeurs agressives ou lorsque la tumeur ne peut être complètement enlevée, le traitement inclut une chimiothérapie souvent peu efficace.
Notre étude a pour but de clarifier chez l'homme la répartition des différentes protéines MDR au sein des barrières du cerveau, notamment les plexus choroïdes et l'épendyme pour lesquels les données sont encore très partielles, et d'identifier celles qui restent associées aux tumeurs cérébrales issues de ces interfaces (épendymomes et tumeurs plexuelles). Nous définirons également la localisation cellulaire de ces protéines au sein du tissu tumoral (vaisseaux, cellules tumorales, cellules "souches"), et nous caractériserons le mécanisme leur permettant d'exclure les médicaments du cerveau sain ou de la tumeur. Ces travaux contribueront à comprendre pourquoi de nombreux médicaments sont peu efficaces dans le cerveau, et permettront de rationaliser le choix des traitements antitumoraux au sein des tumeurs périventriculaires. A plus long terme, ils permettront de développer des stratégies thérapeutiques visant à augmenter l'efficacité des médicaments en bloquant les protéines MDR identifiées, dans le but de limiter les récidives.